FOXO4-DRI (Proxofim)
FOXO4-DRI è un peptide sintetico progettato come analogo retro-inverso del fattore di trascrizione FOXO4, in cui gli amminoacidi L naturali sono sostituiti con i loro enantiomeri D. Questa ingegnerizzazione migliora in modo sostanziale emivita e resistenza proteolitica, prolungando l’attività biologica in vivo. Il meccanismo chiave consiste nell’interferenza competitiva con il legame tra FOXO4 endogeno e la proteina p53—regolatore cardinale del ciclo cellulare e dell’apoptosi. L’interazione FOXO4–p53 è essenziale per mantenere vitali le cellule senescenti; inibendola, FOXO4-DRI riattiva l’apoptosi nelle cellule non proliferative, permettendone l’eliminazione selettiva senza danneggiare il tessuto sano. [1]
Risultati preclinici: rimozione della senescenza e ripristino funzionale
Nei modelli animali, la somministrazione di FOXO4-DRI ha prodotto una riduzione significativa del carico di cellule senescenti nei tessuti trattati, accompagnata dal ripristino dell’integrità funzionale in organi quali rene, fegato e cute. Nei topi anziani sono riemersi tratti fenotipici “giovani”: maggiore attività fisica, miglioramento della performance cognitiva e incremento della densità del pelo. Questi esiti, pur non implicando necessariamente un aumento della “lifespan”, si associano a un ampliamento della healthspan, intesa come periodo di vita in buona salute. [1]
Ulteriori esperimenti indicano che il peptide sopprime fattori pro-infiammatori e fibrogenici caratteristici del senescence-associated secretory phenotype (SASP), contribuendo a ricondizionare il microambiente tissutale danneggiato. In modelli di cicatrice patologica (es. cheloidi), FOXO4-DRI ha promosso l’apoptosi dei fibroblasti senescenti resistenti e ridotto la proliferazione in G0/G1, evidenziando un potenziale senolitico utile in dermatologia, medicina rigenerativa e in altre condizioni degenerative. [2]
Peptidi retro-inversi (DRI): definizione e limiti
I peptidi retro-inversi (o DRI) presentano sequenza invertita e sono composti da D-amminoacidi, immagini speculari degli amminoacidi L naturali. Questa architettura “mima” la conformazione spaziale del peptide nativo ma offre maggiore resistenza enzimatica, attività prolungata e, spesso, minore immunogenicità. Sono candidati promettenti quando il target è un’interazione proteina–proteina. Va tuttavia notato che l’approccio retro-inverso può non riprodurre fedelmente la funzione biologica in strutture elicoidali (p.es. tratti di p53 o proteine di HIV-1); esistono però eccezioni (es. peptidi D derivati da p53 attivi su MDM2) che dimostrano come un design accurato possa mantenere affinità e funzione in specifici contesti. [3]
FOXO4-DRI, invecchiamento e senescenza cellulare
La relazione tra FOXO4 e l’invecchiamento è complessa, ma le evidenze indicano un ruolo chiave nel controllo di longevità, resistenza allo stress e integrità genomica. FOXO4 appartiene alla famiglia FOXO (FOXO1/3/4/6), conservata filogeneticamente e a lungo associata ai pathway dell’aging. Un aspetto cruciale è il coinvolgimento nella via insulina/IGF, che regola metabolismo, ciclo cellulare e apoptosi. In C. elegans, diverse isoforme FOXO (in particolare DAF-16A) estendono la vita modulando geni come gst-20 e srr-4, legati a meccanismi pro-longevità. [4]
FOXO4 influisce non solo sulla durata, ma anche sulla qualità dell’invecchiamento tramite l’interazione con p53, il “guardiano del genoma”. Questo dialogo determina se una cellula permane in stato senescente (metabolicamente attivo ma disfunzionale) o imbocca la via dell’apoptosi. I senolitici come FOXO4-DRI disgregano selettivamente l’interazione FOXO4–p53, abilitando l’eliminazione mirata delle cellule disfunzionali. La “rejuvenation terapeutica” così indotta migliora l’omeostasi tissutale e apre prospettive per estendere la healthspan e prevenire patologie età-correlate. [5],[6]
Segnalazione insulinica e omeostasi metabolica
I fattori FOXO (FOXO1/3/4/6) sono mediatori centrali dei segnali insulina/IGF e partecipano alla regolazione di metabolismo, crescita/differenziamento, risposta allo stress ossidativo, autofagia e processi della senescenza. Alterazioni genetiche o di espressione dei FOXO si associano a diabete di tipo 2, insulino-resistenza, cancro e neurodegenerazione. Tra le isoforme, FOXO6 spicca per espressione tessuto-specifica (fegato, muscolo, SNC) e relazione con iperglicemia a digiuno e iperlipidemia. In questo quadro, strategie di modulazione selettiva dei FOXO—compresi analoghi peptidici come FOXO4-DRI—appaiono promettenti per correggere nodi a valle e alleviare complicanze metaboliche. [7]
Cuore, proteostasi e declino età-correlato
Con l’età, nel miocardio si osserva un declino dell’attività proteasomiale, che favorisce l’accumulo di proteine ossidate/ubiquitinate e aumenta la vulnerabilità a patologie cardiovascolari. Modelli murini e su ratto mostrano una riduzione del proteasoma 20S con alterazioni di quantità e composizione. I fattori FOXO, incluso FOXO4, regolano autofagia e proteasoma: un loro aumento si associa a maggiore “housekeeping” cellulare e a minore carico di proteine danneggiate. Modulare l’asse FOXO4–p53 e la senescenza con FOXO4-DRI potrebbe, in linea teorica, supportare la proteostasi cardiaca e mitigare il declino funzionale. [8],[9]
Neurodegenerazione: proteostasi e ruolo dei FOXO
Nell’invecchiamento cognitivo, il malfunzionamento del sistema ubiquitina–proteasoma è spesso implicato: disfunzioni sono state rilevate in Alzheimer, Parkinson, Huntington, prionopatie e SLA. Resta aperta la questione “causa o conseguenza”, ma la ridotta attività proteasomiale favorisce l’accumulo di aggregati tossici e la progressione del danno. I FOXO, oggetto di molteplici modificazioni post-traduzionali (fosforilazione, acetilazione, ubiquitinazione, ecc.), possono esercitare effetti neuroprotettivi o, se deregolati, contribuire alla vulnerabilità neuronale. L’impiego sperimentale di forme esogene—come FOXO4-DRI—è un’ipotesi di lavoro per rallentare la progressione dei disturbi neurodegenerativi, integrando approcci che ripristinino proteostasi, riducano stress ossidativo e limitino senescenza gliale. [10],[11]
Formato e destinazione d’uso
FOXO4-DRI è fornito come peptide per uso di ricerca. Le applicazioni riguardano lo studio di senescenza, SASP, rigenerazione tissutale, metabolismo, cardiovascolare e neurodegenerazione. Qualsiasi impiego è limitato a contesti sperimentali; non è destinato a diagnosi, trattamento o consumo umano/animale. Manipolazione, solubilizzazione e conservazione devono seguire procedure interne e normative vigenti per materiali di ricerca.
Riferimenti scientifici
- [1] Baar MP, et al. Targeted apoptosis of senescent cells restores tissue homeostasis in response to chemotoxicity and aging. Cell. 2017;169(1):132–147.e16.
- [2] Kong YX, et al. FOXO4-DRI induces keloid senescent fibroblast apoptosis. 2025.
- [3] Li C, et al. Limitations of peptide retro-inverso isomerization in molecular mimicry. J Biol Chem. 2010;285(25):19572–19581.
- [4] Chen AT-Y, et al. Longevity genes revealed by integrative analysis of isoform-specific daf-16/FoxO mutants of C. elegans. Genetics. 2015;201(2):613–629.
- [5] Krimpenfort P, Berns A. Rejuvenation by therapeutic elimination of senescent cells. Cell. 2017;169(1):3–5.
- [6] Senescence and aging: causes, consequences, and therapeutic avenues. J Cell Biol. 2018;217(1):65–77.
- [7] Lee S, Dong HH. FoxO integration of insulin signaling with glucose and lipid metabolism. J Endocrinol. 2017;233(2):R67–R79.
- [8] Bulteau A-L, Szweda LI, Friguet B. Age-dependent declines in proteasome activity in the heart. Arch Biochem Biophys. 2002;397(2):298–304.
- [9] Murtaza G, et al. FOXO transcriptional factors and long-term living. Oxid Med Cell Longev. 2017.
- [10] Ciechanover A, Brundin P. The ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative diseases. Neuron. 2003;40(2):427–446.
- [11] Hu W, et al. Roles of FoxO transcription factors in neurodegenerative diseases. Prog Neurobiol. 2019;181:101645.
